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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

白酒消费卷土重来******

　　2023年春节对于很多人而言热闹非凡，归家、团聚、娱乐、访友统统被安排上日程。白酒作为社交和佐餐产品，春节期间销量也跑出了近几年的加速度。据悉，农历小年以来，京东小时购平台白酒礼盒销售额同比增长超10倍。除此之外，消费者在推杯换盏间还讨论着今天喝的酒登上哪个台春晚。据北京商报记者不完全统计，2023年春晚开场前5分钟广告，总共有14个品牌广告，其中白酒品牌占据半壁江山。春节假期里的热闹还未散去，节后开市首日，八成白酒股强势染上中国红，资本市场迎来开门红。

　　对此，业内人士指出，白酒作为带有浓重社交属性的消费品，一直以来都是春节的强势选手。春节作为白酒销售旺季的收官，今年给出了王炸组合。无论是品牌、终端还是资本市场，这个春节档期白酒表现不俗，而这背后是扩大消费基数、高端酒突围等策略的落地开花。

　　白酒赞助“霸屏”

　　春节假期刚收尾，白酒终端销售便传来战报。1月30日，北京商报记者从京东小时购了解到，农历小年以来，京东小时购礼盒类销量超50%。其中，白酒礼盒销售额同比增长超10倍。无独有偶，饿了么春节消费数据显示，今年年货外卖中，国产白酒订单月环比增长超2倍。除此之外，酒类电商平台1919数据显示，年货节期间，白酒销量同比上涨约36.01%；叮咚买菜平台内，年货节期间，白酒销量同比提升约178%，400元以上品牌白酒较受欢迎，销量排行前三为五粮液、茅台、剑南春。

　　一般而言，白酒销售旺季由中秋开始到次年春节结束，今年春节从销售增速来看是给旺季收官添了一把火，而且这把火还烧到了各地春晚上。在2023年央视春晚舞台上，多家白酒品牌组团“霸屏”。据北京商报记者不完全统计，2023年春晚开场前5分钟广告，总共有14个品牌广告，其中白酒品牌占据半壁江山。五粮液首次以2023央视春晚“和美好礼”独家互动合作伙伴身份亮相；连续三年冠名零点报时的洋河股份再次携手央视春晚，在零点准时为全国人民敲响新年钟声；舍得酒业以“2023年中央广播电视总台‘玉兔呈祥春节甄选’合作品牌”身份登上春晚；古井贡酒也连续第八年作为“央视春晚特约”出现在春晚舞台。

　　关于春节营销策略和产品销售等相关问题，北京商报记者向古井贡酒发送采访提纲。截至发稿，对方尚未予以回应。

　　事实上，白酒品牌不仅仅“霸屏”了央视春晚，不少地方春晚也有白酒品牌的出现。据了解，山西汾酒登上北京卫视2023年兔年春晚；古井贡酒除了登上央视春晚外，还赞助了2023年江苏卫视和安徽卫视春晚；老白干酒则赞助了2023年河北春晚。

　　中国消费品营销专家肖竹青认为，各大名酒登陆春晚做品牌IP打造，是希望通过春晚来提升品牌、拉近与消费者距离。白酒品牌在春晚中露出，可以给渠道信心，同时能够维持良性市场秩序和价格管理体系。

　　正当业内外感叹着白酒春节档名利双收的时候，春节后首个交易日，白酒资本市场迎来“开门红”，1月30日，白酒板块以2730.58点收盘，涨幅达1.17%，在板块的带动下，白酒个股也实现不同程度增长。具体来看，贵州茅台以1888元/股收盘，涨幅达1.5%；五粮液以217.6元/股收盘，涨幅达4.25%；洋河股份以184.49元/股收盘，涨幅达0.75%。

　　消费市场回暖

　　后疫情时代，聚会、聚餐与送礼热度上涨，酒类产品既作为送礼首选又作为佐餐饮品的热门选手也受此影响迎来消费小高峰。

　　安信证券研报指出，今年春节白酒终端动销旺盛，宴席和礼赠市场受益于返乡潮复苏明显，区域酒表现突出。整体呈现出区域分化、品相分化的特点。其中，300元以下价格带区域酒产品受益于返乡潮带动的聚饮场景以及宴席市场的回补需求。宴席场景的增加有力刺激区域中档酒需求。另外，返乡潮背景下，礼赠市场也有明显恢复，高端酒表现稳健。

　　商务部研究院电子商务研究所副研究员洪勇近日在接受媒体采访时表示，近年来，尽管受到经济形势的影响，但是受益于中国消费群体不断增长和收入水平的提升，白酒消费呈现出良好的发展势头，白酒消费将会有更多的潜力和机会。

　　肖竹青认为，白酒消费市场春节期间的表现，让投资者看到了新的希望。在春节期间，不少白酒企业在登上春晚的同时，积极开展圈层营销的互动。这也使得白酒在春节期间再次迎来一波销售热潮。

　　申银万国证券研报指出，“中长期看，随着稳增长政策的不断落地，消费场景、消费信心有望在Q2全面恢复，我们判断2023年全年白酒的投资节奏是先抑后扬，现阶段建议优选确定性强的头部品牌，布局消费复苏”。

　　值得一提的是，部分白酒企业披露的2022年业绩预报表现抢眼。贵州茅台2022年预计营业总收入同比增长16.2%左右，预计归属于上市公司股东的净利润同比增长19.33%左右；山西汾酒预计2022年营业收入同比增加30%左右，预计归属于母公司所有者的净利润同比增加49%左右。

　　前海开源基金首席经济学家杨德龙则进一步指出，白酒板块盈利能力较强，目前已出现上行趋势。“新十条”发布后，餐饮场景开始活跃，所以白酒股价出现大幅回升。长期来看，白酒还是优质标的。

　　品牌化进程加速

　　高端白酒享受消费升级量价齐升，与经济活跃度、流动性松紧等相关。纵观茅台、五粮液、国窖等全国品牌，其增长抓手主要是核心大单品的量价齐升，体现在财务指标上则是品牌驱动、费用率低、盈利持续稳健改善。除此之外，次高端白酒依赖单品渠道扩张，在行业景气度高涨、渠道经销商信心强化时通过品牌降维打击、渠道适当让利，能够实现快速增长。而支撑高端和次高端产品的则是品牌力，这就不难理解扎堆春晚的企业为何多为全国和区域强势白酒品牌。

　　从投资策略视角安信证券则指出，高端率先享受行业复苏红利确定性高，区域酒有宴席市场恢复带来的消费弹性，同时随着需求回暖，预计在二、三季度有高弹性。次高端复苏除经济活跃度改善外，重点看经销商信心恢复及各自扩张逻辑，预计在下半年有强业绩弹性。

　　白酒行业分析师、知趣咨询总经理蔡学飞表示，春节旺季真正恢复的是以茅台、五粮液等名酒为代表的宴请市场。2023年，酒类市场依然呈现分化、内卷的趋势，名酒将不断扩张市场版图。同时，在资本化的推动下，产区概念进一步崛起，从而带来白酒行业产业升级进一步加速，行业将向品牌化、产区化发展，进入名酒时代。

　　白酒品牌化情绪高涨的背后是消费升级，从而引发消费者购物心理的转变。消费升级是市场通行的环境，不过消费会出现多样化的均衡发展，也就是一体多元的市场格局，会进一步挤破泡沫型的品牌，而对有根基的品牌有利。

　　对此，北京酒类流通行业协会秘书长程万松指出，在消费升级背景下，高端白酒要实现从渠道动销向社群、圈层营销转变，利用信息技术和平台，做好深度服务、精准营销。

　　北京商报记者 刘一博 翟枫瑞 王傲

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）